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Cell登载复旦大学新发现:增强子带“刹车”可抑癌

Cell登载复旦大学新发现:增强子带“刹车”可抑癌

复旦大学生物医学研究院蓝斐教授实验室和施扬教授-石雨江教授实验室合作在4月7日的Cell上发表文章。该文章揭示了一个检验活化的增强子的监督系统。其对增强子组蛋白甲基化的活化调节将防止过度激活的转录。他们团队的此项创新性发现,就好比在组蛋白上为基因活性找到了一个调控“开关”;表明了增强子也是带“刹车”的;揭示了在癌细胞中,染色质中的增强子失控会过度强化附近癌基因的活性,导致细胞异常甚至癌变。

此次研究的对象——发生在组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)上的甲基化,是用来标记该区段DNA活性的。该赖氨酸可出现多种甲基化状态,一般认为其高甲基化态(H3K4me3)出现在基因的起始区,而低甲基化态(H3K4me1)则标记着增强子区。

复旦大学的这项研究意外的发现,H3K4me3也能发生在增强子区,标记着增强子的过度活化状态,并增强附近的癌基因活性和细胞转移能力,易造成癌变。该研究报告了一个含有潜在的染色体识别蛋白的生化复合物——活化的C-kinase 7的受体(RACK7)和4-三甲基赖氨酸组蛋白(H3K4me3)化的特异性去甲基化酶KDM5C占据很多活化的增强子,几乎包括所有的超级增强子。RACK7的蛋白质可以吸引名为KDM5C的组蛋白去甲基化酶,将原本的高甲基化状态转化成低甲基化状态,使周围的基因表达保持在正常范围,从而阻止细胞癌变。

Cell登载复旦大学新发现:增强子带“刹车”可抑癌

乳腺癌细胞系中遗传切除RACK7 或 KDM5C会造成增强子的过度活化,特征是H3K4me3 的增加和H3K4me1的减少,以及RACK7结合的增强子附近的eRNA转录的增加。另外丢失RACK7会造成原癌基因S100A的去抑制和各种癌症相关的表型:比如在体外的独立增殖、迁移和侵犯能力,同时在小鼠异种移植模型中肿瘤增长。KDM5C丢失会造成类似的细胞迁移和侵犯的增加。这支持了RACK7 和KDM5C共同调节与肿瘤发生有关的细胞过程。

研究显示RACK7/KDM5C在活化增强子中调节组氨酸H3K4me1和 H3K4me3之间的动态变化,代表了增强子活性调节的附加层面。他们建议RACK7/KDM5C的功能相当于增强子的“刹车”来确保适当的增强子活性。这个过程的失调可能有助于肿瘤的发生。它具有潜在的医疗价值:很多癌症病例中存在RACK7和KDM5C突变现象,无法对增强子活性进行限制,使得本应保持低活性的基因异常活化。如今这一机制被揭示,不仅对癌症发生提供了一种新的理论解释,更可为癌症的个性化治疗提供新的药物靶点和治疗思路。

本文部分内容参考自科学网

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